高(gao)效過濾(lv)器(qi)DOP檢漏法在檢測(ce)中的(de)應(ying)用

高(gao)效過濾(lv)器(qi)DOP檢漏法在檢測(ce)中的(de)應(ying)用
   高(gao)效過濾(lv)器(qi)（HEPA）壹般(ban)是指(zhi)對(dui)粒(li)徑(jing)大於等(deng)於0.3um粒(li)子(zi)的(de)捕集效率在99.97％ 以(yi)上的(de)過濾(lv)器(qi)，通常作為潔(jie)凈間(jian)的(de)末(mo)端(duan)過濾(lv)裝置(zhi)，用以(yi)提供(gong)潔(jie)凈的(de)空(kong)氣。潔(jie)凈實(shi)驗室(shi)、層(ceng)流手(shou)術(shu)室、醫(yi)藥(yao)廠(chang)房(fang)、電子(zi)廠(chang)房(fang)、超(chao)凈臺(tai)、生物(wu)安(an)全櫃等是(shi)否(fou)能(neng)達(da)到(dao)和保(bao)持設(she)計的(de)潔(jie)凈級(ji)別(bie)在壹(yi)定(ding)程度(du)上與高(gao)效過濾(lv)器(qi)的(de)性(xing)能(neng)及(ji)其(qi)安(an)裝有(you)關(guan)。因(yin)此(ci)對潔(jie)凈間(jian)和潔(jie)凈設(she)備(bei)的(de)高效過濾(lv)器(qi)進行檢(jian)漏(lou)測(ce)試，確(que)保(bao)其(qi)符(fu)合(he)要(yao)求(qiu)，是保(bao)證室(shi)內(nei)、櫃內(nei)潔(jie)凈環(huan)境(jing)的(de)重(zhong)要手(shou)段之(zhi)壹(yi)。FDA在無(wu)菌藥(yao)品(pin)生產(chan)指(zhi)南(nan)中也指(zhi)出(chu)在(zai)高(gao)效過濾(lv)器(qi)安裝後應(ying)進行檢(jian)漏(lou)測(ce)試，以(yi)檢(jian)查(zha)過濾(lv)器(qi)密(mi)封墊(dian)、框(kuang)架及過(guo)濾(lv)器(qi)濾(lv)材(cai)等(deng)處的(de)密(mi)封性(xing)，對於無(wu)菌生產(chan)車(che)間(jian)和無(wu)菌實(shi)驗室應(ying)定期進行高(gao)效過濾(lv)器(qi)的(de)檢漏試驗(yan)。
1 高(gao)效過濾(lv)器(qi)檢漏目(mu)的(de)
   高效過濾(lv)器(qi)本身的(de)過濾(lv)效率壹般(ban)由生產(chan)廠(chang)家(jia)檢(jian)測(ce)，出廠(chang)時附有(you)濾(lv)器(qi)過濾(lv)效率報(bao)告單(dan)和合(he)格(ge)證(zheng)明(ming)。對(dui)企業來(lai)說，高(gao)效過濾(lv)器(qi)檢漏是指(zhi)高(gao)效過濾(lv)器(qi)及其(qi)系(xi)統安(an)裝後的(de)現(xian)場(chang)檢(jian)漏(lou)，主(zhu)要是(shi)檢查(zha)過濾(lv)器(qi)濾(lv)材(cai)中的(de)小針(zhen)孔和其(qi)他(ta)損(sun)壞，如(ru)框(kuang)架密(mi)封、墊(dian)圈(quan)密(mi)封以及(ji)過(guo)濾(lv)器(qi)構架上的(de)漏縫等(deng)。檢(jian)漏(lou)的(de)目(mu)的(de)是通過(guo)檢(jian)查(zha)高效過濾(lv)器(qi)及其(qi)與安(an)裝框(kuang)架連接部位等處的(de)密(mi)封性(xing)，及時發現(xian)高效過濾(lv)器(qi)本身及安裝中存在的(de)缺陷，采(cai)取(qu)相應(ying)的(de)補救措(cuo)施(shi)，保(bao)證區(qu)域的(de)潔(jie)凈度(du)。
2 DOP 檢漏(lou)法原理(li)
高(gao)效過濾(lv)器(qi)的(de)檢漏通(tong)常采(cai)用PAO發生器(qi)在濾(lv)器(qi)上遊(you)發塵(chen)，使用光(guang)度計（photometer）檢測(ce)濾(lv)器(qi)上下(xia)遊(you)氣溶(rong)膠(jiao)濃(nong)度(du)來(lai)判定濾(lv)器(qi)是否(fou)有(you)泄(xie)漏(lou)。發塵(chen)的(de)目(mu)的(de)是因(yin)高(gao)效過濾(lv)器(qi)上遊(you)塵(chen)粒濃(nong)度(du)較(jiao)低(di)，僅(jin)用(yong)粒(li)子計數器(qi)在不(bu)發塵(chen)的(de)情況(kuang)下(xia)檢(jian)測(ce)，較(jiao)難發現(xian)有(you)泄(xie)漏(lou)，需(xu)補(bu)充發塵(chen)才(cai)能(neng)明(ming)顯(xian)、容易地(di)發現(xian)泄漏(lou)。
    人(ren)工(gong)氣溶(rong)膠(jiao)DOP已有(you)近(jin)40年(nian)歷(li)史(shi)，壹段時間以(yi)來(lai)，因(yin)被懷疑對人(ren)有(you)致(zhi)癌(ai)作用，現(xian)常以(yi)DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛(xin)脂(zhi)）亦(yi)稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及(ji)PAO(polyaphaolefin聚a烯(xi)烴(ting)）等代替，但(dan)實(shi)驗(yan)方(fang)法仍稱“DOP法"。大氣塵(chen)由於其(qi)濃(nong)度(du)隨(sui)地(di)點(dian)及(ji)時間等(deng)變(bian)化，有(you)時較(jiao)大，有(you)時較(jiao)低(di)，壹般(ban)不(bu)用(yong)來作為檢漏(lou)用(yong)。FDA指(zhi)出(chu)在(zai)進(jin)行檢(jian)漏(lou)時，選用(yong)的(de)氣溶(rong)膠(jiao)應(ying)符(fu)合(he)壹(yi)定(ding)的(de)理(li)化要(yao)求(qiu)，不(bu)應(ying)使用會(hui)引起微(wei)生物(wu)汙染、造(zao)成微(wei)生物(wu)滋(zi)生的(de)氣溶(rong)膠(jiao)。
PAO發生器(qi)可分(fen)為熱發生和冷發生兩種(zhong)，熱發生器(qi)是利用蒸發冷凝的(de)原理(li)，被霧化的(de)氣溶(rong)膠(jiao)粒子用加(jia)熱器(qi)蒸發，並在(zai)特定條(tiao)件(jian)下(xia)冷凝成微(wei)小(xiao)液滴(di)，去(qu)掉(diao)過(guo)大和過(guo)小(xiao)的(de)液滴(di)後(hou)留(liu)下(xia)0.3um左(zuo)右的(de)霧狀DOP進(jin)入(ru)風道(dao)，粒(li)徑(jing)分(fen)布(bu)在0.1～0.3um。冷發生器(qi)是指(zhi)利(li)用(yong)壓(ya)縮空(kong)氣在(zai)液體中鼓(gu)氣泡(pao)，經(jing)laskin噴管飛濺產生物(wu)態(tai)的(de)多(duo)分(fen)散(san)相DOP氣溶(rong)膠(jiao)，最大分(fen)布(bu)粒徑在0.65um左(zuo)右。
   檢(jian)測(ce)儀器(qi)有(you)兩種(zhong)，壹種(zhong)是氣溶(rong)膠(jiao)光度計，另壹(yi)種(zhong)是粒(li)子(zi)計數器(qi)，高效過濾(lv)器(qi)檢漏中常用(yong)的(de)檢測(ce)儀器(qi)是氣溶(rong)膠(jiao)光度計（以下(xia)簡稱光(guang)度計），是壹(yi)種(zhong)前(qian)散(san)射線(xian)性(xing)光度計，它由真(zhen)空(kong)泵、光散射室(shi)、光電倍(bei)增(zeng)管、信(xin)號處理(li)轉換器(qi)和微(wei)處理(li)器(qi)等組成。其(qi)工(gong)作原理(li)是(shi)：當(dang)氣流被真空(kong)泵抽(chou)至光(guang)散(san)射室(shi)時，其(qi)中的(de)顆粒物(wu)質(zhi)散(san)射光(guang)線(xian)至光(guang)電倍(bei)增(zeng)管。在(zai)光電倍(bei)增(zeng)管中，光被轉換成電信(xin)號，此信(xin)號經放(fang)大和數(shu)字(zi)化後(hou)由(you)微(wei)處理(li)器(qi)分(fen)析(xi)，從而(er)測(ce)定散(san)射光(guang)的(de)強度。通(tong)過(guo)與參比物(wu)質(zhi)產(chan)生的(de)信(xin)號的(de)對比，可(ke)以(yi)直(zhi)接測(ce)量氣體中顆粒物(wu)質(zhi)的(de)質(zhi)量(liang)濃(nong)度(du)，因(yin)此(ci)其(qi)用(yong)途十(shi)分(fen)廣(guang)泛。而粒子計數器(qi)，它的(de)測(ce)試值(zhi)反(fan)映的(de)是氣流中粒子個(ge)數(shu)的(de)濃(nong)度(du)!粒(li)徑， 並規定(ding)粒徑範圍，其(qi)靈(ling)敏度(du)較(jiao)高，對(dui)所有(you)塵(chen)源氣溶(rong)膠(jiao)適(shi)用(yong)，選擇余地(di)較(jiao)大，但(dan)在(zai)高(gao)效過濾(lv)器(qi)檢漏中較(jiao)少使用，兩種(zhong)儀器(qi)測(ce)試結果(guo)難(nan)以定量(liang)對(dui)比(bi)。
3 檢(jian)測(ce)方法(fa)
   確(que)定(ding)高(gao)效過濾(lv)器(qi)本身及其(qi)安(an)裝是否(fou)有(you)明(ming)顯(xian)的(de)滲(shen)漏，必(bi)須在現(xian)場(chang)對(dui)以(yi)下(xia)幾(ji)處進行測(ce)試：過(guo)濾(lv)器(qi)的(de)濾(lv)材(cai)；過(guo)濾(lv)器(qi)的(de)濾(lv)材(cai)與其(qi)框(kuang)架內(nei)部的(de)連接；過(guo)濾(lv)器(qi)框(kuang)架的(de)密(mi)封墊(dian)和過(guo)濾(lv)器(qi)組支撐(cheng)框(kuang)架之間(jian)；支撐(cheng)框(kuang)架和墻壁或頂棚(peng)之間(jian)。
   DOP檢漏(lou)的(de)材料、儀器(qi)有(you)：塵(chen)源（PAO溶(rong)劑）、氣溶(rong)膠(jiao)發生器(qi)、氣溶(rong)膠(jiao)光度計。
   3.1 在待測(ce)HEPA上遊(you)壹(yi)側引(yin)入(ru)PAO氣溶(rong)膠(jiao)
   對於HVAC系(xi)統(tong)中的(de)HEPA, 為使氣溶(rong)膠(jiao)到(dao)達(da)HEPA時時的(de)濃(nong)度(du)均(jun)勻，可將(jiang)氣溶(rong)膠(jiao)直接從系(xi)統(tong)風機的(de)負壓(ya)壹側(ce)引入(ru)，如(ru)要從風(feng)管(guan)中引入(ru)，則(ze)應(ying)在距(ju)HEPA至少(shao)10倍(bei)風(feng)管(guan)直徑處引入(ru)，並盡(jin)量(liang)減(jian)少(shao)拐(guai)彎(wan)（IEST美(mei)國(guo)環(huan)境(jing)科學和技(ji)術(shu)學會(hui)）。壹(yi)般(ban)情況(kuang)下(xia)，保(bao)持上遊(you)氣溶(rong)膠(jiao)達(da)到(dao)要求(qiu)濃(nong)度(du)，且(qie)濃(nong)度(du)波(bo)動(dong)在壹定(ding)範(fan)圍即可。對(dui)於層(ceng)流罩、超(chao)凈臺(tai)上的(de)HEPA，氣溶(rong)膠(jiao)直接從系(xi)統(tong)風機的(de)負壓(ya)壹側(ce)引入(ru)。
   3.2 氣溶(rong)膠(jiao)光度計初始化、設(she)定(ding)100%、0％參比標準值(zhi)
按(an)照(zhao)氣溶(rong)膠(jiao)光度計操作要求(qiu)進行初始化、設(she)定(ding)報(bao)警值。將(jiang)UPSTREAM采(cai)樣管(guan)與上遊(you)采(cai)樣口(kou)相連，測(ce)量上遊(you)氣溶(rong)膠(jiao)的(de)濃(nong)度(du)。按(an)照(zhao)氣溶(rong)膠(jiao)發生器(qi)操作要求(qiu)調節(jie)發生的(de)氣溶(rong)膠(jiao)濃(nong)度(du)，使上遊(you)氣溶(rong)膠(jiao)濃(nong)度(du)達(da)到(dao)10~20ug/mL。
   3.3 掃描檢(jian)漏
   卸下HEPA的(de)散流板(ban)，對(dui)整個(ge)濾(lv)器(qi)面、濾(lv)器(qi)與邊(bian)框(kuang)之間(jian)、邊(bian)框(kuang)與邊(bian)框(kuang)之間(jian)以(yi)及(ji)邊(bian)框(kuang)與靜(jing)壓(ya)箱之間(jian)的(de)密(mi)封進行掃(sao)描。掃(sao)描時采(cai)樣頭距(ju)濾(lv)器(qi)面約1英(ying)寸（約2.54cm），掃(sao)描速(su)度不(bu)超(chao)過5cm/s。掃(sao)描按(an)直(zhi)線(xian)來回(hui)往復(fu)地(di)進行，線(xian)條(tiao)間(jian)應(ying)重(zhong)疊(die)。檢測(ce)過程(cheng)中，若有(you)報(bao)警聲（即(ji)%LEAKAGE（泄漏(lou)率）超(chao)過0.01%），表(biao)明(ming)有(you)泄(xie)漏(lou)。泄(xie)漏(lou)處經用矽膠堵(du)漏(lou)或(huo)緊(jin)固以(yi)後再(zai)進行掃(sao)描巡檢(jian)。檢查(zha)壹個(ge)過濾(lv)器(qi)約為5min 左(zuo)右，在(zai)測(ce)試的(de)過程中，應(ying)經常確(que)認上遊(you)氣溶(rong)膠(jiao)的(de)濃(nong)度(du)，註意在(zai)檢(jian)測(ce)過程(cheng)中應(ying)帶(dai)防護面罩和防護眼(yan)罩(zhao)。
4 結果(guo)判(pan)定及處理(li)
   高(gao)效過濾(lv)器(qi)泄漏率應(ying)小於等(deng)於0.01%。若(ruo)HEPA在(zai)檢(jian)測(ce)過程(cheng)中， 所有(you)點(dian)的(de)%LEAKAGE（ 泄漏率%） 都不(bu)超(chao)過0.01%，則(ze)判該HEPA合格(ge)，若(ruo)有(you)壹(yi)處%超(chao)過0.01%，則(ze)判為不(bu)合(he)格，並將(jiang)該點(dian)標記(ji)出來(lai)，需修(xiu)補或(huo)更(geng)換。高效過濾(lv)器(qi)濾(lv)料(liao)泄(xie)漏(lou)處允許用(yong)專(zhuan)用膠(jiao)水修補(bu)，但(dan)是(shi)單(dan)個(ge)泄漏處的(de)面積(ji)不(bu)能(neng)大於總(zong)面積(ji)的(de)1%，全部泄漏處的(de)面積(ji)不(bu)能(neng)大於總(zong)面積(ji)的(de)5%，否(fou)則(ze)必須更(geng)換。 
5 高效過濾(lv)器(qi)檢漏周期
   FDA在無(wu)菌藥(yao)品(pin)生產(chan)指(zhi)南(nan)中建(jian)議(yi)對(dui)於無(wu)菌制劑生產(chan)車(che)間(jian)每半(ban)年進(jin)行壹(yi)次檢(jian)漏(lou)，我國(guo)在(zai)GMP 檢(jian)查(zha)指(zhi)南(nan)中建(jian)議(yi)通(tong)常壹(yi)年(nian)壹次。ISO 14644 對(dui)已安裝HEPA的(de)泄漏檢(jian)測(ce)，建(jian)議(yi)的(de)最長時間間(jian)隔為24個月(yue)。DOP檢(jian)漏在HEPA 安(an)裝或更(geng)換後都應(ying)進行。當(dang)環(huan)境(jing)監(jian)測(ce)顯示(shi)空(kong)氣質(zhi)量(liang)惡化、或(huo)當(dang)產品(pin)無(wu)菌試驗(yan)不(bu)合(he)格、培(pei)養基模擬灌(guan)裝試驗(yan)失(shi)敗(bai)時，都可作為偏(pian)差(cha)調(tiao)查(zha)的(de)壹部分(fen)進(jin)行檢(jian)漏(lou)。需進(jin)行檢(jian)漏(lou)試驗(yan)的(de)濾(lv)器(qi)還(hai)包(bao)括(kuo)烘幹(gan)隧道(dao)和幹(gan)烤箱所使用的(de)HEPA。
6 問題討論(lun)
   6.1 高效過濾(lv)器(qi)效率與檢(jian)漏
   高效過濾(lv)器(qi)過濾(lv)效率是指(zhi)的(de)濾(lv)器(qi)本身的(de)效率，隨執行的(de)標準及(ji)測(ce)試方(fang)法(fa)不(bu)同(tong)而(er)異。當(dang)前(qian)對(dui)高(gao)效過濾(lv)器(qi)效率的(de)測(ce)試方(fang)法(fa)有(you)：DOP法(fa)，以(yi)光(guang)度(du)計檢測(ce)，不(bu)如(ru)粒子計數法(fa)靈(ling)敏，有(you)關(guan)標準可(ke)見美(mei)國(guo)IEST-RP-CC001；粒(li)子(zi)計數法(fa)，以粒子(zi)計數器(qi)作為檢測(ce)儀器(qi)，使用單(dan)分(fen)散(san)或多(duo)分(fen)散(san)氣溶(rong)膠(jiao)，靈(ling)敏度(du)高(gao)，多(duo)用(yong)於超(chao)高效過濾(lv)器(qi)， 相關標準可(ke)見IEST-RP-CC007;最易穿(chuan)透粒徑法（MPPS），采(cai)用粒(li)子計數器(qi)作為檢測(ce)儀器(qi)，使用的(de)氣溶(rong)膠(jiao)同(tong)前(qian)，此(ci)法(fa)是(shi)歐盟(meng)EN1822 標準所(suo)規定(ding)，與粒(li)子計數法(fa)的(de)區(qu)別(bie)是，以(yi)過(guo)濾(lv)器(qi)最易穿(chuan)透的(de)粒徑作為測(ce)試用(yong)粒(li)徑；鈉(na)焰法(fa)，此(ci)法采(cai)用火(huo)焰光(guang)度(du)計，對NaCL燃燒(shao)的(de)火(huo)焰色(se)度作響(xiang)應(ying)，相關(guan)標準見(jian)我國(guo)“高(gao)效空(kong)氣過(guo)濾(lv)器(qi)GB13554-92"，靈(ling)敏度(du)低(di)，且NaCl對(dui)微(wei)電子(zi)產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)有(you)害(hai)，國(guo)外(wai)已不(bu)用(yong)。
   對企業來(lai)講，高效過濾(lv)器(qi)檢漏主(zhu)要是(shi)現(xian)場(chang)檢(jian)漏(lou)，通(tong)過DOP法發現(xian)濾(lv)器(qi)本身及運輸、安裝過程中可能(neng)存(cun)在的(de)問題。常使用氣溶(rong)膠(jiao)光度計及多(duo)發散氣溶(rong)膠(jiao)，因(yin)其(qi)比(bi)單(dan)分(fen)散(san)氣溶(rong)膠(jiao)來得經濟方(fang)便並能(neng)滿足要求(qiu)。
   6.2 氣溶(rong)膠(jiao)光度計與粒(li)子計數器(qi)
   檢測(ce)儀器(qi)可使用氣溶(rong)膠(jiao)光度計或粒(li)子計數器(qi)。粒子計數器(qi)檢測(ce)的(de)是粒子(zi)的(de)數量分(fen)布(bu)，常以(yi)“粒(li)/ L" 單(dan)位表示，而光度(du)計檢測(ce)的(de)是粒子(zi)的(de)質(zhi)量(liang)濃(nong)度(du)，以(yi)“mg/L"表示。最多(duo)數(shu)量(liang)分(fen)布(bu)的(de)粒子與最(zui)大濃(nong)度(du)分(fen)布(bu)的(de)粒子並(bing)不(bu)處於同(tong)壹(yi)粒徑(jing)，因(yin)為粒徑(jing)與重(zhong)量成三(san)次方(fang)的(de)關系，大粒徑(jing)的(de)粒子在(zai)濃(nong)度(du)分(fen)布(bu)中占有(you)較(jiao)大的(de)比重(zhong)。因(yin)此(ci)在檢(jian)測(ce)濾(lv)器(qi)效率時，使用粒(li)子計數器(qi)和光(guang)度(du)計得到(dao)的(de)結果(guo)會(hui)有(you)差(cha)別(bie)。與粒(li)子計數器(qi)相比，光度計靈(ling)敏度(du)及(ji)精(jing)度(du)稍差，因(yin)此(ci)不(bu)用(yong)來檢測(ce)H13級以(yi)上的(de)高效過濾(lv)器(qi)及超(chao)高效過濾(lv)器(qi)。對於制藥企業高(gao)效過濾(lv)器(qi)的(de)現(xian)場(chang)檢(jian)漏(lou)而(er)言，因(yin)光(guang)度計使用方(fang)便、檢(jian)測(ce)結果(guo)易於判(pan)斷(duan)、對(dui)泄(xie)漏(lou)檢(jian)測(ce)比較(jiao)敏感而(er)得(de)到(dao)廣泛應(ying)用。
   6.3 檢(jian)漏標準
   在(zai)檢漏結果(guo)的(de)判定上，不(bu)同(tong)的(de)標準也(ye)有(you)所(suo)差(cha)異(yi)。美(mei)國(guo)IEST-RP-CC034規定(ding)C、. D級高效過濾(lv)器(qi)現(xian)場(chang)檢(jian)漏(lou)透過率0.3um，光度(du)計掃描檢(jian)漏法）為0.01。歐盟(meng)EN1822規定(ding)檢漏測(ce)試只要被測(ce)過濾(lv)器(qi)的(de)局(ju)部透過率不(bu)超(chao)過規定(ding)的(de)局(ju)部值便為合格(ge)，H13 級(ji)高效過濾(lv)器(qi)對應(ying)的(de)局(ju)部透過率為0.25%，但(dan)要(yao)註意這(zhe)裏(li)的(de)透過率是以(yi)0.3um 單(dan)分(fen)散(san)相DOP測(ce)試得(de)出(chu)的(de)。我國(guo)在(zai)“潔(jie)凈廠(chang)房(fang)設(she)計規範(fan)GB50073-2001及高效空(kong)氣過(guo)濾(lv)器(qi)GB13554-92"中關於已安裝過濾(lv)器(qi)的(de)泄漏測(ce)試，規定(ding)使用大氣塵(chen)或其(qi)它氣溶(rong)膠(jiao)，采(cai)用粒(li)子計數器(qi)測(ce)得泄(xie)漏濃(nong)度(du)，對(dui)於高(gao)效過濾(lv)器(qi)，穿(chuan)透率不(bu)應(ying)大於過(guo)濾(lv)器(qi)出廠合格穿(chuan)透率的(de)2 倍。對於企業HEPA 的(de)檢漏測(ce)試，在(zai)實(shi)際測(ce)試中，若有(you)泄(xie)漏(lou)，光(guang)度(du)計數值(zhi)會明(ming)顯(xian)升(sheng)高(gao)，易於判(pan)斷(duan)，高(gao)效過濾(lv)器(qi)泄漏率標準定(ding)為小於等(deng)於0.01%並(bing)不(bu)影(ying)響(xiang)實際(ji)泄(xie)漏(lou)的(de)檢測(ce)。